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病毒细胞-非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞-喀什新闻网

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李光洙车祸

9名採用新冠特免血漿治療的患者癥狀明顯改善長江日報-長江網2月14日訊 「注射過新冠特免血漿后,呼吸順暢多了。」2月14日,在江夏區第一人民醫院六病區,患者王東(化名)說

「總之,病毒顆粒感染機體后,體內可產生針對病毒蛋白質的多種不同的抗體,但大多數抗體其實沒有抗病毒的作用,只有識別病毒顆粒表面蛋白質的抗體,才可能有抗病毒作用。」黃波說。

2月13日晚9時,在湖北省新型冠狀病毒肺炎疫情防控工作指揮部召開第23場新聞發佈會上,武漢金銀潭醫院院長張定宇介紹,目前,該院正開展恢復性血漿治療的嘗試,已看出一些好的苗頭。張定宇呼籲,康復期患者體內有大量的抗體,希望康復期患者伸出胳膊,捐獻寶貴血漿,拯救危重患者。

「即便是中和抗體,其也不是萬能的,但它卻能很好地掃除障礙,讓T細胞發揮最後的臨門一腳。」黃波說。

針對抗體的複雜性和利弊問題黃波作了具體的科普解讀:

無論是政府部門、科研團隊還是普通民眾,大家都在期盼抗體藥物的出現,而SARS期間直接收集痊癒患者的血清治療重症患者的實踐,直接折射出抗體對於治療此類感染疾病的重要性。

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本文来源:澎湃新闻

抗體抗病毒不利的方面黃波指出,抗體發揮作用的途徑分為兩類:中和性表面抗體與病毒結合阻止病毒進入細胞,即「禦敵於國門外」;非中和性表面抗體與病毒結合,介導免疫細胞吞噬、清除病毒,即「殺敵於國門內」。

黃波指出,病毒在巨噬細胞的胞內擴增可能還不是最糟糕的事情,更壞的是,病毒有可能通過巨噬細胞,促進炎症風暴。

「所謂針對,通俗講就是一個蘿蔔一個坑,這種抗體特異性地結合這種蛋白質。」黃波認為,只有針對病毒表面蛋白質的抗體才可能產生抗病毒的效果。新型冠狀病毒表面是一層包膜,針對包膜裏面的病毒蛋白質,抗體無法接觸到,因此,這部分抗體也不具有抗病毒的效應。

黃波介紹說,非中和性表面抗體與病毒結合,病毒會被巨噬細胞吞入,病毒顆粒被包裹在一種稱為內吞體的囊泡裏面,隨後內吞體離開細胞表面向細胞中心移動,在此過程中與一種稱為溶酶體的囊泡融合,而溶酶體內含有各種各樣的水解酶,能夠水解病毒,從而消滅了病毒。

那麼,抗體針對存在病毒顆粒中的蛋白質,是否就有抗病毒作用?

相同病毒與多種抗體生成黃波介紹說,機體有20種氨基酸,化學共價鍵將一個一個的氨基酸連接在一起,形成長鏈,這就是通常所說的蛋白質。抗體是一種蛋白質分子,呈現樹杈樣Y字型結構,樹杈部分識別、結合抗原。自然界存在各種各樣的異己蛋白質,抗體要識別它們,其樹杈部分也相應是各種各樣的(生物學稱樹杈部分為抗體的可變區),乃至形成各種各樣的抗體,但這些不同的抗體的樹榦部分基本是相同的(生物學稱之為抗體的恆定區)。

新型冠狀病毒的核酸物質RNA位於核心,被核衣殼蛋白包裹,再外面是一層包膜,包膜上有spike蛋白(放大后形狀類似釘子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了這些維持病毒結構的蛋白質外,病毒的核酸遺傳物質還可以指導不參与病毒結構的其它病毒蛋白的生成(這些病毒蛋白質存在於被感染的細胞中,不存在於病毒顆粒中)。

而所有這些病毒蛋白質都是異己的蛋白質,對於任何一種異己的蛋白質,機體都有可能產生專門針對它的抗體。因此,新型冠狀病毒感染人群,個體體內可以產生多種不同的針對病毒的抗體。

大部分抗體缺乏抗病毒效應既然機體產生了針對病毒的多種抗體,那麼每種抗體是否都發揮抗病毒的保護作用?

「這是由於抗體的複雜性所導致。」黃波強調,對於抗體的複雜性,甚至對疾病加重的一面,需要有足夠的認識,這對於疫苗研發也有重要的指導意義,因為接種疫苗的目的是讓機體產生抗體,並且產生的是針對病毒顆粒表面蛋白的中和抗體。將疫苗接種機體,產生抗體很容易,但是要產生這種保護性中和抗體卻很不容易,這給疫苗研髮帶來巨大挑戰,應持謹慎的態度,開展深入細緻的工作。

因此,針對病毒表面蛋白,中和抗體總是通過阻止病毒進入肺上皮細胞,而發揮保護作用,但是非中和抗體主要是介導病毒進入巨噬細胞,在早期階段發揮抗病毒作用,但在中後期可能主要是導致肺部免疫損傷。

黃波給出的答案是否定的。抗體要發揮抗病毒的作用,前提條件是抗體要識別並結合病毒顆粒。但是,非結構的病毒蛋白不存在於病毒顆粒中,而存在於被感染的細胞內,因此,針對這一大類病毒蛋白質的抗體,其實是沒有抗病毒作用的。

「答案也不是,取決於時相。」黃波說,在病毒感染的早期階段,巨噬細胞各方面功能完好,吞噬抗體介導的病毒,更多的是在溶酶體中將其水解,即便有部分病毒逃逸至胞漿,巨噬細胞啟動的干擾素信號通路,也能夠有效抑制病毒的複製和擴增。

引發炎症風暴的細胞因子究竟是由什麼樣的免疫細胞所釋放?

黃波指出,對於躲藏在細胞內的病毒,其最終的殺滅依賴於人體內的T細胞。病毒在肺上皮細胞內,會將病毒蛋白的信息表達在被感染的細胞表面,而T細胞則能夠識別被感染細胞表面的病毒蛋白信息,從而對被感染的細胞發動攻擊,並將其殺滅,其結局是被感染的細胞死亡,躲藏在其內的病毒也遭受被降解的命運。

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2月14日,在中國科協組織的媒體線上採訪中,中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長、北京協和醫學院免疫學系常務副主任黃波向澎湃新聞(www.thepaper.cn)表示,誠然,抗體是機體對抗病毒感染最重要的武器之一,針對病毒的中和性抗體(neutralizing antibody)一旦產生,不但量大而且持久,從而高度有效地阻斷病毒進入細胞內,而病毒不能進入細胞,就不能繁殖、擴增,細胞外的病毒就會逐漸自身分解,抗體神奇之處也就在於此。

黃波說,巨噬細胞是罪魁禍首。巨噬細胞是機體重要的一線防禦細胞,數量眾多。病毒感染巨噬細胞,能夠迅速激活巨噬細胞,誘導巨噬細胞釋放促炎因子,但當病毒在巨噬細胞內大量繁殖時,巨噬細胞的激活就格外強烈,能夠釋放超量的促炎因子,引發細胞因子風暴。

既然病毒在巨噬細胞中繁殖,存在給機體帶來巨大危害的風險,那麼非中和表面抗體是不是完全不好呢?

「新型冠狀病毒對肺部細胞的損傷,一般不會直接導致病人的死亡,導致病人死亡的主要原因是非特異性的免疫細胞過度激活,釋放出大量促炎因子,典型如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等,形成所謂的細胞因子風暴,學名為細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)。」黃波說,CRS的病理損傷主要表現在毛細血管,使毛細血管內的血液填充肺泡,即發生炎症風暴。

但有一種情況是,病毒藉助表面抗體,可以將免疫細胞轉變為病毒的中間體,以逃逸免疫殺傷。

非中和性表面抗體的效果取決於時相

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「如果將滅活的病毒顆粒直接注射體內,引發機體產生針對病毒的抗體,這便是傳統的疫苗。」黃波介紹說,當前新冠病毒的疫苗研發,也是遵循這一基本原理,但只要機體產生出抗體,就能控制住病毒,這種想法是一種錯覺,真實情況並非如此,有些抗體甚至可以促進新冠肺炎發展。

在病毒感染的中後期,巨噬細胞不僅感受病毒的信號,而且感受各種細胞因子的信號,巨噬細胞的功能出現變化,病毒則利用可乘之機,一方面逃逸至胞漿,一方面大量擴增,而大量擴增的病毒數量,反過來迫使巨噬細胞被強烈激活,進而釋放超量的促炎因子,造成對肺組織的損傷。

事實上,許多新冠肺炎重症患者體內先前抗體已產生,為什麼這些抗體不能控制住病毒?

但值得注意的是,在免疫系統進化出這樣一種抗病毒的機制的同時,病毒也在進化,在利用一切手段逃過吞噬殺傷。其中一種機制是,在內吞體與溶酶體融合之前,病毒就逃離內吞體。如何逃離呢?內吞體包裹病毒后,內吞體囊腔內液體逐漸酸化(pH值降低),病毒可以藉助酸化而脫去最外層的包膜,裸露出病毒核酸,並順勢將病毒核酸從內吞體中轉運至細胞漿中,在細胞漿中病毒核酸可以進行複製,形成新的病毒顆粒並被釋放至細胞外。

機體清除病毒最終依靠T細胞黃波認為,中和抗體是御病毒于細胞之外,但對於已進入細胞內的病毒是無能為力的,同時,中和抗體也只能是大部分阻止病毒入侵細胞,仍會有小部分或者一部分病毒進入細胞內。

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